Înainte de descoperirea grupelor sanguine în 1901, medicii încercau transfuzii cu lapte, vin sau sânge de oaie.

În anul 1900, biologul austriac Karl Landsteiner a observat că amestecarea sângelui de la doi indivizi diferiți duce adesea la aglutinare, adică gruparea globulelor roșii în ciorchini. El a publicat aceste descoperiri în 1901, identificând trei grupe principale: A, B și C (devenită ulterior O). În 1902, colegii săi Alfred von Decastello și Adriano Sturli au adăugat și a patra grupă, AB, completând sistemul de bază.Înainte de această înțelegere științifică, medicii au experimentat cu substanțe bizare. În 1854, în timpul unei epidemii de holeră, medicii James Bovell și Edwin Hodder din Toronto au injectat pacienților lapte de vacă, crezând că acesta ajută la regenerarea globulelor albe. De asemenea, în secolul al XVII-lea, Jean-Baptiste Denys a realizat primele transfuzii documentate de la animal la om folosind sânge de miel, ceea ce provoca adesea reacții imunitare violente și deces.Aglutinarea sângelui este cauzată de prezența antigenelor pe suprafața globulelor roșii și a anticorpilor în plasmă. Când un pacient primește sânge incompatibil, sistemul imunitar declanșează o reacție de respingere masivă, care poate duce la blocaj renal și moarte. Munca lui Landsteiner de la Universitatea din Viena a pus bazele medicinei moderne de transfuzie, eliminând hazardul din această procedură critică.