Grupa sanguină O oferă protecție naturală împotriva malariei severe, fiind cea mai răspândită grupă în zonele tropicale.

Malaria este cauzată de parazitul Plasmodium falciparum, care infectează globulele roșii și produce o proteină numită PfEMP1. Această proteină migrează la suprafața celulei și o face să adere la vasele de sânge și la alte celule roșii, proces numit sechestrare. Acest fenomen duce la complicații fatale precum malaria cerebrală sau insuficiența de organ.Cercetările publicate în jurnalul Nature Medicine în 2015 au demonstrat că parazitul secretă o proteină numită RIFIN. Aceasta se leagă mult mai slab de celulele de grupă O comparativ cu cele de grupă A. În cazul grupei A, legătura este puternică și formează aglomerări celulare numite rozete, care sunt extrem de periculoase.Un studiu condus de cercetătorii de la Karolinska Institutet a confirmat că structura zahărului de pe suprafața celulelor de grupă O nu permite parazitului să creeze aceleași legături rigide. Această diferență biochimică a oferit un avantaj evolutiv uriaș populațiilor din Africa Subsahariană și Asia de Sud-Est. În aceste regiuni, presiunea selectivă a malariei a menținut o frecvență ridicată a alelei O în bazinul genetic.Statisticile arată că persoanele cu grupa O au un risc cu până la 66% mai mic de a dezvolta forme severe de malarie. Aceasta este una dintre cele mai clare dovezi de selecție naturală înregistrate în genomul uman modern. Evoluția a modelat astfel distribuția grupelor sanguine pe glob ca răspuns direct la amenințarea patogenilor.