Grupa de sânge A este cea mai veche din istoria umană, în timp ce grupa O a apărut ulterior printr-o mutație genetică simplă.

Sistemul grupelor sanguine ABO este determinat de o singură genă situată pe brațul lung al cromozomului 9. Studiile filogenetice realizate de cercetători precum Saitou și Yamamoto în anii 1990 au demonstrat că alela A este cea ancestrală, fiind prezentă de peste 20 de milioane de ani. Această variantă a fost moștenită de la primatele timpurii, motiv pentru care cimpanzeii moderni au în principal grupa de sânge A.Grupa O a apărut mult mai târziu, acum aproximativ 40.000 până la 100.000 de ani, printr-o mutație de tip „frameshift”. Aceasta constă în ștergerea guaninei la poziția 261 a genei ABO, ceea ce duce la producerea unei proteine incomplete și inactive. Fără această proteină, enzima responsabilă pentru atașarea zaharurilor specifice pe suprafața celulelor roșii nu mai funcționează, lăsând celula fără antigenele A sau B.Această „eroare” genetică a oferit un avantaj selectiv imens în regiunile afectate de malarie severă, provocată de parazitul Plasmodium falciparum. Persoanele cu grupa O tind să dezvolte forme mai ușoare ale bolii, deoarece parazitul nu poate crea „rozete” de celule infectate la fel de eficient ca în cazul grupelor A sau B. Din acest motiv, selecția naturală a favorizat răspândirea grupei O, transformând-o în cea mai comună grupă de sânge, cu o frecvență de peste 60% în anumite populații indigene.