Pessoas com sangue tipo O possuem uma proteção natural contra as formas graves de malária.

A malária é causada pelo parasita Plasmodium falciparum, que infecta os glóbulos vermelhos e produz uma proteína chamada PfEMP1. Essa proteína faz com que as células infectadas se tornem pegajosas e se liguem a células saudáveis, um processo conhecido como 'formação de rosetas'. Esse fenômeno obstrui os capilares sanguíneos, resultando em complicações fatais como a malária cerebral.Estudos realizados por instituições como o Instituto Karolinska, na Suécia, demonstram que o parasita se liga fortemente aos antígenos A e B presentes na superfície das hemácias. No sangue tipo O, esses antígenos específicos estão ausentes, o que torna a ligação muito mais fraca e reduz drasticamente a formação de rosetas. Como resultado, a carga parasitária no corpo é menor e os sintomas são menos severos.A pressão seletiva exercida pela malária ao longo de milênios moldou a genética das populações humanas. Em regiões da África Subsaariana e do Sudeste Asiático, onde a malária é endêmica, a frequência do alelo O é significativamente maior do que em áreas sem a doença. Esse mecanismo de defesa evolutiva é um dos exemplos mais claros de seleção natural atuando diretamente sobre o genoma humano para garantir a sobrevivência da espécie.