O tipo sanguíneo A é o ancestral original da humanidade, enquanto o tipo O surgiu depois através de uma mutação.

Pesquisas genéticas avançadas indicam que o polimorfismo do gene ABO remonta a pelo menos 20 milhões de anos. O tipo sanguíneo A é considerado a linhagem ancestral, pois é compartilhado com diversos primatas não humanos, como os chimpanzés e bonobos. O tipo O não é uma linhagem separada, mas sim uma versão 'desativada' do tipo A causada pela deleção do nucleotídeo G na posição 258 do exon 6 do gene ABO.Esta mutação específica resulta em uma proteína não funcional que não consegue adicionar açúcares à substância H na superfície das células vermelhas. Estima-se que essa mutação tenha surgido e se consolidado há cerca de 1 a 2 milhões de anos, durante o período Pleistoceno. A rápida disseminação do tipo O na população humana ocorreu devido à seleção natural positiva, especialmente em regiões tropicais.Estudos realizados por instituições como a Universidade de Edimburgo sugerem que indivíduos com sangue tipo O possuem uma vantagem de sobrevivência significativa contra a malária grave. Isso ocorre porque o parasita Plasmodium falciparum tem mais dificuldade em infectar células que não possuem os antígenos A ou B. Essa pressão evolutiva moldou a distribuição sanguínea global, transformando uma mutação genética em uma ferramenta essencial de sobrevivência para a espécie humana.