Πριν την ανακάλυψη των ομάδων αίματος το 1901, οι γιατροί χρησιμοποιούσαν γάλα, κρασί ή αίμα ζώων για μεταγγίσεις.

Η ιστορία των μεταγγίσεων ξεκίνησε με πειραματισμούς που σήμερα φαντάζουν τρομακτικοί. Το 1667, ο Jean-Baptiste Denys, γιατρός του βασιλιά Λουδοβίκου ΙΔ', πραγματοποίησε την πρώτη τεκμηριωμένη μετάγγιση αίματος από πρόβατο σε άνθρωπο. Αν και ορισμένοι ασθενείς επέζησαν αρχικά, οι περισσότεροι πέθαναν από σοβαρές αιμολυτικές αντιδράσεις, οδηγώντας στην απαγόρευση της πρακτικής για αιώνες.Κατά τον 19ο αιώνα, ορισμένοι γιατροί δοκίμασαν μεταγγίσεις γάλακτος, πιστεύοντας ότι τα λίπη και οι πρωτεΐνες του θα μπορούσαν να αναπληρώσουν το αίμα. Αυτές οι προσπάθειες σταμάτησαν γρήγορα λόγω των θανατηφόρων λοιμώξεων και των αλλεργικών σοκ που προκαλούσαν. Η πραγματική επανάσταση ήρθε το 1901 από τον Αυστριακό βιολόγο Karl Landsteiner στο Πανεπιστήμιο της Βιέννης.Ο Landsteiner απομόνωσε τα ερυθρά αιμοσφαίρια από το πλάσμα και παρατήρησε ότι η ανάμειξη αίματος από διαφορετικά άτομα προκαλούσε συγκόλληση (agglutination). Αναγνώρισε τρεις ομάδες, τις οποίες ονόμασε A, B και C (αργότερα O), ενώ οι συνεργάτες του ανακάλυψαν την ομάδα AB το 1902. Αυτή η συγκόλληση οφείλεται στα αντιγόνα στην επιφάνεια των κυττάρων και στα αντισώματα του πλάσματος.Η ανακάλυψη αυτή επέτρεψε τον πρώτο επιτυχημένο έλεγχο συμβατότητας από τον Reuben Ottenberg στη Νέα Υόρκη το 1907. Η σημασία του έργου του Landsteiner αναγνωρίστηκε παγκοσμίως το 1930 με το Βραβείο Νόμπελ Φυσιολογίας και Ιατρικής. Σήμερα, η κατανόηση των ομάδων αίματος και του παράγοντα Rh παραμένει ο θεμέλιος λίθος της σύγχρονης επείγουσας ιατρικής και των χειρουργικών επεμβάσεων.