Кръвна група А е оригиналната за човешкия вид, а група 0 се е появила по-късно след генетична мутация.

Изследванията на ABO гена, публикувани в списания като „Molecular Biology and Evolution“, потвърждават, че алелът за група А е най-древният в човешката линия. Учените са установили, че този алел е идентичен с версиите, открити при шимпанзетата и други висши примати, което доказва неговия произход отпреди поне 5 до 6 милиона години.Група 0 се появява значително по-късно в резултат на специфична делеция на един нуклеотид в ABO гена. Тази мутация води до образуването на скъсен, нефункционален ензим, който не може да добавя захарни молекули (антигени) към повърхността на червените кръвни клетки. Генетични анализи на останки от неандерталци показват, че тази мутация вече е съществувала преди стотици хиляди години.Еволюционният успех на група 0 се обяснява с концепцията за „балансиран полиморфизъм“. Хората с група 0 имат по-висока устойчивост към тежки форми на малария, причинена от паразита Plasmodium falciparum. Тъй като техните кръвни клетки не образуват характерните „розетки“ при инфекция, рискът от запушване на капилярите и смърт е значително по-нисък.Днес около 45% от световното население притежава група 0, което я прави най-често срещаната. Въпреки че група А е оригиналната, естественият подбор е фаворизирал група 0 в региони с висока честота на инфекциозни заболявания. Това предимство е позволило на мутацията да се разпространи глобално през хилядолетията.